封面新聞記者邊雪
春節(jié)假期剛結(jié)束，國產(chǎn)新冠口服藥研發(fā)喜訊頻傳。
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2023年1月29日，國家藥監(jiān)局官網(wǎng)發(fā)布消息稱，附條件批準海南先聲藥業(yè)有限公司申報的1類創(chuàng)新藥先諾特韋片/利托那韋片組合包裝（商品名稱：先諾欣）、上海旺實生物醫(yī)藥科技有限公司申報的1類創(chuàng)新藥氫溴酸氘瑞米德韋片（商品名稱：民得維）上市。上述兩款藥物均為口服小分子新冠病毒感染治療藥物，用于治療輕中度新型冠狀病毒感染（COVID-19）的成年患者。患者應(yīng)在醫(yī)師指導下嚴格按說明書用藥。
國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布公告。（圖片來源：國家藥監(jiān)局官網(wǎng)）
1月30日，北京市醫(yī)療保障局官網(wǎng)發(fā)布公告，先聲藥業(yè)獲批上市的先諾欣（先諾特韋片/利托那韋片組合包裝）首發(fā)報價750元/盒/完整療程，含稅出廠價（或進口到岸價格）705元-720元/盒。作為首個國產(chǎn)3CL靶點新冠口服小分子藥物，先諾欣的首發(fā)報價不到輝瑞Paxlovid（1890元/療程）的40%，低于默沙東莫諾拉韋膠囊（1500元/療程）的50%。根據(jù)國家當前新冠政策，作為首款國產(chǎn)3CL新冠“1類創(chuàng)新藥”，先諾欣已自動進入“臨時醫(yī)保”，大部分地區(qū)個人支付不足百元。
從申請受理到附條件批準上市并公布首發(fā)報價，期間僅隔不足半月。兩款最新獲批的新冠口服藥，不僅是我國首款具備自主知識產(chǎn)權(quán)的抗新冠病毒創(chuàng)新藥，更是填補了相關(guān)領(lǐng)域自主研發(fā)的空白。
首個國產(chǎn)3CL靶點新冠藥 可將病毒載量下降超96%
據(jù)先諾欣此前公開的臨床研究信息，先諾欣臨床研究由先聲藥業(yè)國家重點實驗室主導，與中國科學院上海藥物研究所、武漢病毒研究所聯(lián)合開發(fā)。
先諾欣包裝圖。（圖片來源：受訪者供圖）
公開臨床研究信息顯示，先諾欣Ⅱ/Ⅲ期臨床研究均納入大樣本中國患者，且針對目前正在流行的奧密克戎毒株，是全球首個第一個達成以“咳嗽、感覺發(fā)熱或發(fā)熱、頭痛、腹瀉、肌肉或全身疼痛（或酸痛）”等11種新冠癥狀完全消除（評分為0）且持續(xù)2天為主要終點的Ⅲ期注冊臨床研究。
對比臨床研究“癥狀恢復”結(jié)果，先諾欣展現(xiàn)出顯著的抗病毒效果，用藥后病毒載量呈現(xiàn)快速、大幅下降。在Ⅱ/Ⅲ期臨床研究中，主要研究終點為11種新冠癥狀評分均為0且持續(xù)2天的時間，數(shù)據(jù)顯示先諾欣組較安慰劑組可縮短約1.5天，其中重癥高風險人群亞組顯著縮短約2.4天，核酸轉(zhuǎn)陰時間縮短2.2天，有望為中國患者帶來更有效的治療選擇。
先諾欣試驗用藥生產(chǎn)中（圖片來源：受訪者供圖）
針對公眾最為關(guān)注的“病毒載量下降”結(jié)果，同樣為5天一個療程，與安慰劑組相比，先諾欣可將病毒載量下降超96%，輝瑞Paxlovid下降則為86.4%，前者優(yōu)于后者近10個百分點。
據(jù)先聲藥業(yè)國家重點實驗室負責人唐任宏博士介紹，新冠病毒屬于冠狀病毒家族的單鏈RNA病毒。針對病毒復制的藥物開發(fā)是抗病毒治療的核心手段，對新冠病毒也是如此。“當新冠病毒侵入細胞后，3CL蛋白酶像一把剪刀一樣切割新冠病毒前體蛋白，產(chǎn)生出具有活性的病毒蛋白以實現(xiàn)新冠病毒的復制。3CL蛋白酶抑制劑，可以抑制上述病毒的復制過程。同時，3CL蛋白酶在新冠病毒中高度保守，不容易出現(xiàn)導致靶向3CL藥物降低療效的突變。”
通俗來講，針對3CL靶點的抗新冠病毒藥物，具有廣譜抗冠狀病毒活性，即使未來新冠病毒從奧密克戎繼續(xù)發(fā)生變異，這種靶點藥物依舊有效。同時，相比其他靶點的抗新冠病毒藥物，因為人體內(nèi)沒有3CL同源蛋白，所以人體在服用該類藥物時，副作用風險較小。
民得維：可用于重度新冠病毒感染患者治療
另一款獲批的新冠口服藥——民得維（氫溴酸氘瑞米德韋片，研發(fā)代號VV116）由中國科學院上海藥物研究所、中國科學院武漢病毒研究所、中國科學院新疆理化技術(shù)研究所、蘇州旺山旺水生物醫(yī)藥有限公司（旺山旺水）合作研究確定新藥候選分子。
RdRp作為RNA病毒轉(zhuǎn)錄復制的核心組件，其序列在病毒變異過程中高度保守。因此新冠病毒RdRp是抗新冠病毒藥物研發(fā)的重要靶標之一，針對此靶標研發(fā)的抗新冠病毒藥物不易受病毒變異的影響。VV116以核苷三磷酸形式非共價結(jié)合到新冠病毒RdRp的活性中心，直接抑制病毒RdRp的活性和干擾RNA的合成，從而阻斷病毒的復制，實現(xiàn)抗新冠病毒的作用。
VV116作用機制示意圖。
根據(jù)臨床前研究結(jié)果顯示，VV116對新冠病毒原始病毒株和已知的各種變異株（阿爾法、貝塔、德爾塔、奧密克戎）均有顯著的抑制活性。鑒于VV116靶向RdRp高保守的活性中心，預判其對未來出現(xiàn)的其他新冠病毒變異株具有相同水平的抑制作用。
在新冠病毒感染小鼠模型上，VV116可有效清除病毒，同時顯著改善肺組織病理變化且無致突變風險，沒有與其他藥物相互作用導致嚴重不良反應(yīng)的風險，在安全性方面具有優(yōu)勢。
目前，國內(nèi)獲批上市的新冠口服藥中，默沙東的莫諾拉韋膠囊以及真實生物的阿茲夫定片的作用靶點同樣為RNA聚合酶（RdRp），化學結(jié)構(gòu)上是核苷類似物，與VV116的作用機制相同。
基于一項由烏茲別克斯坦Zangiota第二傳染病專科醫(yī)院Khursand Makhsumovich Tursunov醫(yī)生領(lǐng)導，在烏茲別克斯坦中、重度新冠病毒感染受試者中進行的臨床試驗研究結(jié)果，VV116于2021年12月28日在烏茲別克斯坦獲批上市，成為全球首個獲批可用于重度新冠病毒感染患者治療的口服抗病毒藥物。
VV116烏茲別克斯坦藥品注冊證書。
封面新聞記者從中科院上海藥物獲悉，多項臨床前和臨床研究顯示，VV116安全、有效、用藥禁忌少。VV116的獲批上市，將有效減輕新冠病毒對人民生命健康的威脅，在我國疫情防控救治體系中發(fā)揮重要作用。
國產(chǎn)新冠口服藥“向下定價”：醫(yī)保可報 個人支付不足百元
據(jù)國家藥監(jiān)局審批信息，兩款國產(chǎn)新冠口服藥均為口服片劑，給藥便利，輕癥可居家服用，并可通過常溫存儲運輸，實現(xiàn)快速全國配送，藥品供應(yīng)社會成本低。
中國疾控中心流行病學首席專家吳尊友曾預測，春節(jié)人員流動將造成我國第二波疫情上升，因此，獲批上市后的國產(chǎn)新冠藥物何時開售則成為大家關(guān)注的焦點。封面新聞從先聲藥業(yè)獲悉，先諾欣獲批上市后將立即投產(chǎn)，在進入流通環(huán)節(jié)后，將通過醫(yī)院、線上互聯(lián)網(wǎng)醫(yī)院等渠道服務(wù)患者所需。
相較于價格高昂的輝瑞Paxlovid，國產(chǎn)新冠藥物的價格采取了“向下定價“的策略。
先聲藥業(yè)藥物經(jīng)濟學部門負責人向封面新聞記者介紹，企業(yè)根據(jù)國家醫(yī)療保障局《新冠治療藥品價格形成指引（試行）》要求，充分考慮到國情社情和藥物經(jīng)濟學實際，和國家相關(guān)部門多輪溝通匯報，最終確定了750元每盒的價格，并將自動進入最新版“新冠防控指南”，納入臨時醫(yī)保藥品目錄，購買者僅需支付醫(yī)保報銷后的自付部分，個人付費不足百元。
“創(chuàng)新藥品的定價應(yīng)當首先基于藥品的臨床價值，據(jù)臨床試驗數(shù)據(jù)結(jié)果，我們和輝瑞Paxlovid臨床價值相當，甚至在病毒載量下降、新冠癥狀改善等維度更優(yōu)。但是，考慮到民族企業(yè)的社會屬性和中國患者的支付能力，我們努力壓縮了銷售和生產(chǎn)成本，使得整體運營成本遠低于進口藥，讓中國的新冠創(chuàng)新藥惠及到更多患者。”
至此，我國已有五款新冠口服藥獲批上市，除了進口的輝瑞Paxlovid、默沙東莫諾拉韋膠囊（Molnupiravir）外，國產(chǎn)獲批的新冠口服藥包括阿茲夫定，以及此次獲批的先諾欣、民得維。
值得注意的是，記者從中科院上海藥物所獲悉，除了兩款獲準上市的藥物，3CL蛋白酶抑制劑FB2001處于臨床II/III期研究，在新冠病毒感染機制研究、關(guān)鍵蛋白結(jié)構(gòu)功能研究、新靶點發(fā)現(xiàn)、新分子實體發(fā)現(xiàn)等方面，將持續(xù)產(chǎn)出創(chuàng)新成果。