王鑫（左）與團隊成員在實驗室里討論。 受訪者供圖
(相關(guān)資料圖)
在全球范圍內(nèi)，每3秒就會新增一名阿爾茨海默病患者；而在我國，阿爾茨海默病患者已約有1000萬人。這種病俗稱“老年癡呆”，表現(xiàn)之一是認(rèn)知障礙，患者也被稱為“困在時間里”的人。
100多年來，科學(xué)界和醫(yī)學(xué)界持續(xù)尋找阿爾茨海默病的有效療法，但由于療效、副作用和其他挑戰(zhàn)，研究進展并非一帆風(fēng)順。
如何解救“困在時間里”的人？近日，廈門大學(xué)醫(yī)學(xué)院神經(jīng)科學(xué)研究所、細(xì)胞應(yīng)激生物學(xué)國家重點實驗室王鑫教授團隊，在權(quán)威學(xué)術(shù)期刊《自然·神經(jīng)科學(xué)》上發(fā)表了他們研究的最新成果，提出了阿爾茨海默病的治療新靶點β2-微球蛋白。
此前，在今年3月，王鑫團隊在國際頂級學(xué)術(shù)期刊《細(xì)胞》上發(fā)表研究論文，提出β2-微球蛋白可能參與唐氏綜合征等多種認(rèn)知障礙疾病的發(fā)生發(fā)展。
團隊的一系列研究，為破解阿爾茨海默病療法的理論謎團帶來了曙光。
被“忽略”的β2-微球蛋白
王鑫團隊的新發(fā)現(xiàn)，要從唐氏綜合征的研究說起。
β-淀粉樣蛋白在腦內(nèi)堆積，被認(rèn)為是導(dǎo)致阿爾茨海默病的主要病因。而學(xué)術(shù)界早已確認(rèn)，唐氏綜合征患者隨著年齡的增加，患阿爾茨海默病的概率比一般人群高得多。
研究表明，唐氏綜合征患者的細(xì)胞中多了一條21號染色體，該染色體上正好有負(fù)責(zé)生成淀粉樣蛋白的基因。
“唐氏綜合征患者到40歲時，大腦就會和阿爾茨海默病患者的大腦非常相似，比如出現(xiàn)淀粉樣斑塊；到了60歲，近75%的唐氏患者最終發(fā)展成了阿爾茨海默病。”王鑫說。
在海外留學(xué)時，王鑫便對唐氏綜合征的致病機制有了研究興趣。2015年，他回國建立實驗室，專注于解析唐氏綜合征和阿爾茨海默病之間千絲萬縷的聯(lián)系。2017年，王鑫團隊發(fā)現(xiàn)了一個對唐氏綜合征至關(guān)重要的病理因子——β2-微球蛋白。2018年，團隊“兵分兩路”，一隊繼續(xù)解析β2-微球蛋白在唐氏綜合征中的作用，另一隊則同步開展了β2-微球蛋白對阿爾茨海默病的致病機理研究。
有此思路，亦是因為近20年來，靶向清除β-淀粉樣蛋白的藥物研發(fā)，失敗率驚人，促使王鑫嘗試尋找其他的替代靶點，而對唐氏綜合征的研究給了他很多靈感。當(dāng)王鑫檢索β2-微球蛋白的信息時，吃驚地發(fā)現(xiàn)，這竟然也是一種淀粉樣蛋白。
β2-微球蛋白被忽略，可能是因為它通常在大腦之外的疾病被提及，如肝炎、腎炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和免疫性疾病等。“大家并沒有意識到，在大腦中，β2-微球蛋白也是個潛在的阿爾茨海默病‘參與者’。”王鑫解釋道。
這是一條全新的賽道。“β2-微球蛋白或許是繼β-淀粉樣蛋白后，尋找阿爾茨海默病的治療方案的關(guān)鍵切入點。”王鑫希望，通過挖掘唐氏綜合征致病機理這個“寶藏”，從中找到可能同時治療兩種疾病的方法。
小鼠的“水迷宮”實驗
β-淀粉樣蛋白和β2-微球蛋白均是阿爾茨海默病的關(guān)鍵因素，但摸清二者之間的關(guān)聯(lián)性，卻讓王鑫團隊苦惱了兩年多時間。
剛開始，他們也走了不少彎路。在阿爾茨海默病模型小鼠腦中，β2-微球蛋白是否僅僅增加了淀粉樣蛋白斑塊？類似這樣的實驗，王鑫團隊在小鼠身上做了一輪又一輪。
直到2021年，機械性的實驗令王鑫如夢初醒：或許，β2-微球蛋白并非只是簡單增加腦中β-淀粉樣蛋白含量，而是二者“共謀”，如同“腦海中的橡皮擦”一樣，擦除了記憶……
實驗室里，小鼠給了他們振奮人心的答案。
兩組小鼠在“水迷宮”里接受“考題”——它們被放置在水中，需要自行找到水面上的平臺休憩。游泳對它們而言原本并非難事，健康的小鼠經(jīng)過訓(xùn)練，能夠根據(jù)顯眼的標(biāo)志找到相對應(yīng)的平臺。
實驗中，一組小鼠的腦里被去除了β2-微球蛋白，另一組則是正常小鼠。當(dāng)注射β-淀粉樣蛋白到小鼠腦中后，前者的學(xué)習(xí)記憶不受影響，后者卻找不到上岸的路了！
“這意味著，β-淀粉樣蛋白和β2-微球蛋白的結(jié)合，產(chǎn)生了非常強的神經(jīng)毒性。”王鑫說。
而患有阿爾茲海默病的模型小鼠，因為學(xué)習(xí)記憶缺陷，無論經(jīng)過多久的訓(xùn)練，都無法上岸，即無法通過行為學(xué)測試。
因此，王鑫團隊又開展了這樣一個實驗：通過靜脈注射抗體藥物，清除阿爾茲海默病模型小鼠血液中的β2-微球蛋白，患病小鼠也能達到普通小鼠的學(xué)習(xí)記憶水平，終于自行上岸了！
“也就是說，之前我們都以為，淀粉樣蛋白產(chǎn)生神經(jīng)毒性是β-淀粉樣蛋白的‘獨角戲’，實際上是β-淀粉樣蛋白和β2-微球蛋白的‘雙人舞’！”王鑫說。
對抗“腦海中的橡皮擦”
小鼠的“水迷宮”實驗，是王鑫團隊從行為學(xué)得到的證據(jù)。團隊還從病理學(xué)、分子與細(xì)胞生物學(xué)等層面，全面研究了β2-微球蛋白在阿爾茨海默病中的功能。
團隊發(fā)現(xiàn)，接受靜脈注射較少量抗體藥物的小鼠，其腦內(nèi)淀粉樣斑塊顯著減少；不僅如此，它們的神經(jīng)突觸鏈接強度顯著增加了。“突觸是神經(jīng)細(xì)胞間聯(lián)絡(luò)的橋梁，數(shù)量愈多代表神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)連接愈緊密，愈不容易失智。”王鑫說。
長期以來，學(xué)術(shù)界和制藥企業(yè)僅針對β-淀粉樣蛋白展開了海量的研究，而β-淀粉樣蛋白幾乎只存在于腦部。“為防止有害物質(zhì)從血液中進入大腦，人腦中有一種特殊的膜狀結(jié)構(gòu)叫‘血腦屏障’，如同‘護城河’，把大分子藥物（如抗體）牢牢擋在外面。”王鑫說，要想腦部藥物達到治療濃度，通常需要加大用藥劑量。
但大劑量抗體注射，一方面為患者帶來昂貴的治療費用，另一方面也會引發(fā)腦炎和腦出血等嚴(yán)重不良反應(yīng)。
β2-微球蛋白則不然，它可以在血液和腦部之間“穿梭自如”，清除它不必再大費周章。只需要清除血液中的β2-微球蛋白，就可以達到作用于腦部的目的，避免了更多不良反應(yīng)。
“β2-微球蛋白是我們免疫系統(tǒng)中一個很重要的蛋白，不能只是簡單清除掉。”王鑫團隊還在繼續(xù)努力，試圖在不影響免疫功能的情況下，尋找干擾β-淀粉樣蛋白與β2-微球蛋白結(jié)合的方法，達到安全治療的目的。
值得一提的是，王鑫團隊的這一發(fā)現(xiàn)，重新檢視了淀粉樣蛋白學(xué)說，并對β-淀粉樣蛋白的神經(jīng)毒性理論作出了重要的補充。
“就好像頭痛不一定醫(yī)頭，遠(yuǎn)水也可以救近火。”王鑫說。（記者 林霞）