當下，奧密克戎正在流行，我們在經歷病毒離每個人最近的時刻。
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奧密克戎究竟是什么？它如何演變而來，有怎樣的特性，有怎樣的變異規律？人類對這個病毒的認識到了哪個階段？而它又要走向何處？以一種科學的視角，了解這個病毒的方方面面，或許可以幫助我們更理性地應對疫情。
曹云龍是北京大學生物醫學前沿創新中心副研究員、北京昌平實驗室領銜科學家。曹云龍原本致力于單細胞基因組學的研究，2019年底，從哈佛大學博士畢業回國時，因為新冠疫情到來，遂而轉向病毒的研究。三年來，他探究新冠病毒的免疫應答，也研究相關的抗體藥物與疫苗。
2020年，新冠病毒流行期間，曹云龍與團隊發現了DXP-593、DXP-604兩個具有不重疊表位的抗體，并進行體外合成，作為「抗體雞尾酒療法」。但奧密克戎病毒太「狡猾」，免疫逃逸能力極強，這兩個單抗藥物已經同時被顯著逃逸。這讓整個團隊很懊惱，也促使他們進一步思考和探究。這兩年多來，他始終在問：「抗體藥物的篩選是否有更好的辦法？對病毒的理解如何還能更深入？是不是還有別的研究思路？」
今年，曹云龍基于自主構建的病毒突變預測模型，構建了一些「假病毒」，準確預測了BA.2.75與BA.5未來的進化趨勢。今年10月，BQ.1.1毒株在尼日利亞被發現并開始大流行，一個月后，CH.1.1變異毒株（目前中國香港主要流行株）也被發現，而這兩支毒株，早在今年7月，已經出現在曹云龍的預測名單里，與他構建的假病毒的序列高度一致?！禢ature》雜志因此將曹云龍評選為年度十大人物，稱他為「COVID predictor（新冠預測者）」，稱贊他的工作使得我們能跟上病毒進化的腳步。
近日，圍繞奧密克戎的相關問題和最新研究，我們專訪了曹云龍。這個年僅31歲的科學家很少直接給出「是」或是「否」的答案，而是會在每一個結論前加許多限定性條件。如果沒有明確的研究結論，他也會誠懇地說，「你要允許科學家也有『不知道』」，而科研，就是在解決如此之多的「不知道」。
以下是《人物》與曹云龍的對話：
文｜馮穎星
編輯｜楚明
圖｜視覺中國（除特殊標注外）
狡猾的奧密克戎
《人物》：從2019年12月最早認識新冠病毒，到現在廣泛流行的奧密克戎，新冠病毒都經歷了怎樣的變異？到現在，奧密克戎又是什么，是如何演變而來的？
曹云龍：新冠病毒的流行經歷了從原始株-Alpha變異株-Delta變異株-Omicron變異株的過程，但在此期間出現的變異株遠不止這些，這些只是WHO（世界衛生組織）命名的值得關注的變異株（VOC）。以寥寥數語描述病毒的整個變異歷程是不可能的。
總而言之，新冠病毒攜帶的突變在不斷累積，而奧密克戎這一高度突變的變異株據推測是在免疫缺陷人群中演化而來的。奧密克戎株內部也已經進化出諸多差異頗大的支系，最早出現的分支稱作BA.1，如今在北京流行的BF.7的全稱是BA.5.2.1.7，已經是奧密克戎進一步高度進化的產物。而目前國際上廣泛流行的奧密克戎BQ.1.1的全稱是BA.5.3.1.1.1.1.1.1，進化程度極高。
《人物》：為什么奧密克戎的傳播速度如此之快，會在短時間內造成感染率的急劇攀升？
曹云龍：與此前變異株相比，奧密克戎具有極強的免疫逃逸能力，這也是它的「狡猾」之處。通常情況下，人體在接種疫苗和自然感染后會建立免疫屏障，如體液免疫中的抗體，當病毒再次入侵時可以快速將病毒清除。而病毒在這些中和抗體的壓力下進化，逃逸能力強的自然有生存優勢，這就表現為奧密克戎產生突變來逃逸人體建立的免疫屏障，導致中和抗體失效，出現突破感染和再感染。
至于病毒的短時間感染率急劇攀升，已有證據表明，奧密克戎更傾向于感染上呼吸道，這可能是使得奧密克戎本身感染性上升的一個重要因素。奧密克戎的傳播特性是指數擴增，只是我們當初的限制政策將這種指數擴增限制為局部擴張。
《人物》：請具體解釋一下什么是免疫逃逸？什么又是「抗體中和」？
曹云龍：當人體暴露于病原時（疫苗接種或自然感染），免疫系統會啟動免疫應答，主要包括體液免疫和細胞免疫兩部分。在體液免疫過程中，抗體發揮關鍵作用?？贵w通過與病毒顆粒結合，阻止病毒感染細胞，從而達到「中和」的目的。而病毒為了在群體免疫的環境中流行，就會自然地產生突變來逃逸人體產生的中和抗體，或者說，只有具備足夠免疫逃逸能力的病毒突變體才能夠存活下來并繼續流行。
《人物》：奧密克戎的免疫逃逸能力究竟有多強？
曹云龍：很強。例如，近期在全球范圍內流行的BQ.1.1.10、CH.1.1、XBB等對于三針滅活疫苗接種者的血漿顯示出嚴重的逃逸能力，導致我們幾乎測不到中和滴度（編者注：抗體濃度）；即使是接種三針疫苗后又感染BA.1、BA.2、BA.5乃至BF.7的康復者，其血漿對于最新的XBB等突變株的中和滴度也下降到了接近檢測下限。
《人物》：有一種觀點是，奧密克戎變異株在人類感染中表現出毒性以及危害減弱的趨勢，致病性和致死率也更低，是否是這樣？
曹云龍：我們在討論奧密克戎的毒性時，需要區分清楚病毒的天然毒性（在沒有宿主免疫背景下的致病性）以及病毒感染對群體健康造成的危害（在宿主免疫背景下的致病性）。
病毒的天然毒性與其突變和演化是息息相關的，由于突變的隨機性，病毒的天然毒性變化也帶有隨機屬性。致病性需要考慮多種現實因素，在評價一個病毒的致病性時，也沒有辦法跟人體的免疫力區分開來。
奧密克戎變異株在真實世界的人類感染中表現出病毒危害減弱（致病性降低）有很大原因是由于疫苗接種以及既往病毒感染使人群具有相當的免疫基礎導致的，而不能武斷得出病毒本身毒性降低的結論。奧密克戎更傾向于感染上呼吸道，這可能是使得奧密克戎本身致病性降低的一個重要因素。
但需要提示的是，在天然毒性層面，新冠的原始株、阿爾法株到變異株德爾塔，天然毒性是上漲的，德爾塔到奧密克戎BA.1，毒性是下降的。但在奧密克戎的變異株中，從BA.2到BA.5，天然毒性是上漲的，也就是說，現在國內正在流行的BA.5支系的天然毒性是高于BA.1和BA.2的。雖然這些都是通過動物模型得出的結論，但至少可以說明新冠的天然毒性存在波動。
對于沒有經歷過免疫的人群，感受到的毒性更傾向于病毒的天然毒性。在群體免疫之后，我們不可避免地會進入到致病性越來越弱的趨勢，但是第一撥是很難熬的。
我們一定也要去關注病毒的天然毒性，因為對于一些高危人群，比如老年人、那些有免疫缺陷的人群，他們沒有很好的免疫力，一旦感染，他們受到的傷害與病毒的天然毒性相關性更高。很可惜，對于流行株的天然毒性的研究，往往需要在動物身上進行，或是社會面感染的回顧性分析，這些都要在流行之后的3個月，甚至半年之后才能給出準確評估。正因如此，我們對于高危人群的保護一刻也不能松懈。
2022年12月20日，廣東東莞萬江社區醫院發熱門診，等待就診的患者
「臨床上，二次感染的重癥率會比第一次低」
《人物》：許多專家提出，「感染新冠半年內通常不會再感染」，您是否認同這個說法？感染后再感染的窗口期一般會有多久？
曹云龍：對于目前國內的流行株，「感染后半年內通常不會再次感染」這個說法對于同一毒株基本正確，這是由體內抗體水平的衰減速度決定的。但如果出現免疫逃逸能力更強的新毒株，特異性地使之前產生的抗體失效，就可能更早地發生再感染，這種情況下很難判定感染后多久會發生再感染。而且，每個人的具體情況也各有不同，差異較大。
《人物》：感染過一次新冠的人所產生的抗體，在防止二次感染上能起多大的效用？甚至還有一種說法是，感染過一次，相當于打了一次疫苗？
曹云龍：對于免疫功能正常的人群，感染一種毒株后，短時間內一般不會再感染同一種毒株，即使感染也會迅速喚醒之前的免疫記憶而快速清除病毒，不會造成嚴重的癥狀。而因為新冠病毒處于快速的進化之中，目前世界上發生的二次感染與第一次感染的通常是不同的毒株。感染A毒株后，對B變異株的保護作用取決于A與B兩種毒株之間氨基酸序列的相似度，特別是某些重要的產生中和抗體的位點的相似度，相似度越高，通常交叉保護作用越好。
自然感染所誘導的免疫確實是最強的，會直接給上呼吸道提供免疫屏障，但感染的副反應遠遠高于疫苗的副反應，所以不能把自然感染等同于接種疫苗。即便現實是通過自然感染去建立群體免疫這條路可能無法避免，但不推薦去主動感染。
《人物》：以您觀測到其他國家的數據來看，比如以色列、歐美等國家，人們的再感染狀況是怎樣的？
曹云龍：一個人一年感染多次以上已經屬于正常。絕大部分國家在過去的一年都經歷了3-4次重大感染高峰。
《人物》：二次感染會比第一次感染時癥狀更輕嗎？多次感染是否會對個體產生更大的危害？
曹云龍：疫苗接種和自然感染建立的免疫屏障雖然不能有效預防新毒株的再感染，但對于重癥和死亡的減輕仍有不錯的保護作用。從目前國際數據來看，二次感染的重癥率會比第一次更低，致死率也會下降，但具體情況也取決于感染的具體毒株的致病性。目前還沒有嚴謹的臨床分析表明，二次感染的輕癥比例是否也會下降。
《人物》：有研究論證目前的奧密克戎會產生后遺癥嗎？如果有的話，會是什么癥狀？
曹云龍：當講到新冠「后遺癥」，有人所談論的后遺癥是疾病造成的終身存在的損害，有人描述的是國外叫做Long Covid（以下譯為「長新冠」）的狀態，后者在WHO的定義是指最初感染新冠病毒3個月后癥狀持續存在或出現新癥狀，且這些癥狀持續至少2個月，且無法用其他原因解釋。關于長新冠的存在，已經有很多研究證實。
長新冠的癥狀范圍比較廣，包括：嚴重疲勞、認知功能障礙和心悸等。它確實會對機體造成一定的損害，但是比例不會很高。目前確有初步臨床證據表明，多次感染的人得長新冠的幾率會更多些。關于是否存在伴隨終生的損害，國際上目前還沒有數據可以下結論。
疫苗和藥物能否追得上病毒
《人物》：本輪疫情的感染者中有很多人已經接種過多針疫苗，國外也有兩次甚至多次感染者，疫苗品牌不同、接種方式不同（已有的注射或者吸入式），會產生不同的免疫效果嗎？如果防感染的作用有限，我們是否還需要去接種現有的疫苗？
曹云龍：一個很討厭的事實是，目前，我們現有的所有疫苗，無論是mRNA疫苗，還是滅活疫苗，對于感染的預防作用都較弱，壓制病毒傳播的作用都不理想。主要原因是，現有的疫苗誘導的抗體由于免疫逃逸無法高效中和病毒，同時抗體的濃度隨時間衰減的厲害。此外，奧密克戎是在上呼吸道復制為主的病毒，目前主要的疫苗接種形式是肌肉注射，抗體主要循環在血液中，到肺部就已經有非常大的衰減，更難以到達上呼吸道黏膜，而感染是病毒進入體內時，上呼吸道黏膜的瞬間反應。但是病毒進入體內之后，會激活我們的天然免疫系統，比如接種疫苗之后所產生的記憶B細胞，只需很少的量，就能控制病毒的繁殖，所以現有的疫苗都可以有效預防重癥，因此疫苗接種依然很重要。
與注射式疫苗相比，吸入式疫苗直接作用于上呼吸道，可以更高效地在上呼吸道形成黏膜免疫，對防感染的效果應當要優于其他現有疫苗，防重癥的效果應當與注射疫苗差不多。
《人物》：mRNA疫苗和滅活疫苗的差別是什么？
曹云龍：mRNA疫苗整體產生的抗體能力是要強于滅活疫苗的，隨之而來的代價是它的炎癥反應要大不少，比如，有的人群會產生強烈的疲勞、疼痛，發燒，高燒，這都是等價的。mRNA疫苗產生的抗體依然是在血液里，進入上呼吸道的也很少。此外，mRNA疫苗也無法避免抗體衰減，剛接種完的前兩個月還具有防感染效果，但把時間拉長到半年以上，它與滅活疫苗沒有本質差別。防重癥上，現在的臨床數據看mRNA疫苗與滅活疫苗基本是一樣的。
《人物》：疫苗防感染與防重癥的機制分別是什么？
曹云龍：防感染的效果取決于暴露時有效抗體的中和滴度，而防重癥的效果取決于病毒侵入后免疫系統的響應速度。換句話說，一個是存量，一個是增量。目前的疫苗防感染較弱是因為其誘導的抗體中對于突變株的有效抗體比例較低，而且大部分人距離接種第三針疫苗已經過去很久；接種疫苗可以防重癥是因為，接種疫苗后體內會產生一些有效抗體的記憶B細胞（雖然這個比例在降低），這些記憶B細胞在病毒侵入后可以很快被激活，在3-7天內很快產生新的抗體，從而可以有效防重癥。
《人物》：疫苗對有基礎病的老年人來說是重要的屏障，但這些有基礎病的人群，也會因為擔心疫苗可能產生的副作用而沒及時接種，也有人因自身免疫缺陷或其他身體原因，不適合接種疫苗。對于這類人群，還有哪些措施可以防止感染或者重癥？
曹云龍：疫苗的安全性是經過臨床驗證的，特別是滅活疫苗的副作用很小，接種的副作用遠遠低于感染的副反應，對于老年人等高風險人群來說，疫苗接種是最安全的選擇也應該是首選。對于老年人或免疫缺陷人群等不適合疫苗接種或疫苗接種后免疫效應差的人群，還可以選擇單抗藥物來作為長效預防或暴露后預防。
2022年12月28日，西寧市城中區南灘社區衛生服務中心，居民接種吸入式新冠疫苗
《人物》：目前有一種說法是，本輪疫情感染過后，人們可能會產生群體免疫，這種群體免疫是否可以替代疫苗的效力？
曹云龍：需要區分是通過群體免疫防感染還是防重癥。如果是防感染，群體免疫的保護效力僅限于同一種毒株，或高度相似的毒株，不能完全防止新突變株的感染，通過群體免疫來阻斷病毒傳播是不現實的。如果是防重癥，目前臨床數據確實表明群體免疫能顯著降低重癥率，但是代價是慘痛的。單純從免疫效果上來講，感染過一次的效果相當于一次疫苗接種，但由于感染的副反應遠遠大于疫苗接種的副作用，因此不能企圖用感染來代替疫苗接種。對于已經感染并康復的人士，短期內就不必再接種疫苗加強針。
《人物》：現在市面上已經有好的特效藥了嗎？
曹云龍：目前市面上的新冠藥物，主要有小分子和抗體兩大類。新冠口服小分子藥物，如Paxlovid，屬于抗病毒藥物，對于降低病毒載量非常有效，在前5天內使用對于重癥的阻斷效率是很高的。Paxlovid也有幾個問題，一是容易復陽（停藥后病毒載量反彈），這個問題可以通過復陽后再吃一個療程解決；二是，根據美國在奧密克戎時代的調研，它對于65歲以下的接種了疫苗的人群效果不明顯，非高危人群沒有必要吃這個藥；三是，使用場景受限，很多有基礎疾病的人，如果同時在服用一些藥物，會跟Paxlovid有很多排斥反應，必須要在醫生的指導下使用；此外，它目前的價格也很高，公眾接受起來也有難度。
此前，國際上已經獲批了十多款抗體藥物，抗體藥物的有效性毋庸置疑，治療和預防的效果都很好，但是最大的痛點是很容易被病毒逃逸。目前獲批的抗體藥物都已經被逃逸了。
《人物》：廣譜有效疫苗與藥物研發的難點究竟在哪里？
曹云龍：廣譜疫苗和藥物的研發難點在于，病毒突變速度很快，遠遠超過了疫苗和藥物的研發速度，而我們對病毒突變規律的把握仍然不足，對人體免疫系統產生抗體的規律的了解更加不夠。即使是對當前流行株「廣譜」的疫苗與藥物，也很容易被后續新出現的突變株逃逸。
進行臨床開發的抗體藥物，在當時都是最好的抗體，對當時的流行株都很有效，但由于臨床開發需要很長時間，怎么確保它還對一年后的病毒有效？這像是一個無解的難題。那我們就要去預測一年之后病毒的突變，這也是我目前在做的主要工作。
《人物》：2020年，新冠病毒流行期間，您的團隊提出了「抗體雞尾酒療法」，推動了當時臨床上的治療，這種「雞尾酒療法」在面對奧密克戎的時候，是否依然有效？
曹云龍：所謂的「雞尾酒療法」，就是我們希望能找到兩個結合位置不同的中和抗體組合成為抗體藥物，這樣很難被單一病毒突變完全逃逸。但是新冠病毒的厲害之處是可以進化出多個突變位點，使得兩個組合抗體同時失效。事實上，目前臨床獲批的抗體「雞尾酒」藥物都已失效。我們后來吸取這些之前研究中的教訓，痛定思痛，轉變篩選「抗體雞尾酒」的思路，去尋找結合位置上最不容易發生突變的抗體（也就是預測哪里最不容易發生突變），最終篩選出來的SA55是目前所有公開數據的單抗中唯一一個處于臨床開發階段并對所有流行株有效的單抗。
《人物》：就像您說的，對病毒的了解以及疫苗的研發速度，可能永遠跟不上病毒變異的速度。面對如此狡猾的病毒，您是否會感到沮喪和困惑？
曹云龍：沮喪是在一兩年之前，而現在已經把這個問題解決了大半?！鸽u尾酒療法」被逃逸之后，覺得一切努力都白費了，不甘心。如果沒有經歷當時那樣的難受，我現在也不會這么堅定。那段時間帶給我的更多是思考，然后繼續去閱讀大量的文獻，加深自己的理解，尋找更新的技術，不斷去拓展。必須要這樣，科學家絕大多數情況下，面臨的都是失敗的境況，心態很重要。
困惑也是天天都有，科學家也不是什么都知道，但做科研就是為了解決困惑，困惑不會阻止我們的腳步?，F在，我們已經比病毒變異的速度快半步了，是不是能夠更快，快兩步、三步、四五步？當我們足夠快的時候，我們是否就能真正意義上趕在病毒前頭，去研發疫苗，去阻斷傳播？這條路程需要多久，我不知道，但我們在努力去做。
圖源人民視覺
病毒走向能否被預測
《人物》：您被《Nature》雜志稱為「COVID predictor」（新冠預測者）。您的團隊預測到新冠病毒發生怎樣的變異？這種預測對疫情防控有什么作用？
曹云龍：我們對于當前人群在感染病毒和接種疫苗后產生的抗體做了大量生物化學的實驗測量，基于數據我們構建了一個突變預測模型，在今年7-8月份準確預測了BA.2.75和BA.5未來的進化趨勢，并在9月份公開發表。今年10月份和11月份流行的BQ.1.1和CH.1.1與我們在7月份構建的假病毒序列高度一致，也論證了BQ.1.1等毒株的免疫逃逸能力很強，提前做了一些預警。
通過預測未來將出現的變異株，我們可以提前衡量現有抗體藥物或疫苗效果，為抗病毒藥物和疫苗的設計與研發提供思路，將研發窗口提前。你想想看，如果我們能夠在今年年初就用上BA.5的相關疫苗與藥物，BA.5可能就被壓制了。如果我們提前開發抗體和疫苗，是不是就可以跟上病毒變異的速度，真正意義上阻斷病毒的傳播？
《人物》：您在最新的研究中提到，新冠病毒呈現出趨同進化的特點。怎么理解這種「趨同進化」？接下來病毒還將如何變異，進化終點到底是在哪里？
曹云龍：「趨同進化」是指，獨立進化的不同毒株演變出了相同的突變，這對于病毒進化來說屬于小概率事件。我們的理解是，病毒突變是為了逃避人體的免疫壓力，出現趨同進化說明免疫壓力在這些位點相對集中，并且這些位點的突變可以有效地逃逸人體免疫屏障。我們預測，病毒會不斷在這些位點累積突變，以實現最大程度免疫逃逸。目前來看，真實世界的病毒進化確實如此。
我們現在還無從討論病毒進化的終點，只要它持續在人群中流行，那就會和人群的免疫系統持續作斗爭，不斷產生突變來逃逸人體產生的中和抗體，我們需要持續研究毒株的流行情況和人體免疫系統產生的抗體特征，盡可能實現有前瞻性地監測未來短期內可能產生的優勢突變。
《人物》：您在此前的公開報告中提到，目前的疫情產生了根本性變化，新冠病毒的迭代似乎出現了「階級式的躍遷」，突然出現了上百種不同的毒株在全球擴張，這會對疫情造成什么影響
曹云龍：此前是非常清晰的單一毒株的依次更替流行，但今年9月份以來，上百種有流行趨勢的突變株在全球范圍內同時出現，且非常多突變株都比BA.5更有增長優勢。目前，已知的變體已經超過500種。這些新毒株的特點是免疫逃逸能力都很強，能夠逃逸BA.5康復者的血漿中和，也就是很可能造成大規模的再次感染，同時將來可能會出現幾種變異株同時流行的局面。
《人物》：BQ.1.1、XBB等變異毒株目前在一些國家已成為優勢毒株，并且形成大規模感染，您是否已經開展這方面的研究？相比于BA.5或BF.7，XBB有什么變化？傳播力和危害性是否增強？
曹云龍：我們是世界上最早注意到這些毒株并著手研究其免疫逃逸能力的團隊之一。12月19日，我們在最新發表的Nature文章中，已經說明了XBB可以稱為是目前為止免疫逃逸能力最強的新冠毒株之一，即使是接種三針疫苗后又感染BA.5的人群，其血漿也無法有效中和該毒株?？梢灶A見，即使國內已經流行過BA.5或BF.7的情況下，該毒株的進入仍有可能導致大規模的再感染。
最近，XBB又多了一個新的亞種XBB.1.5，增長速度之快，令人咋舌，在紐約，將近兩周就打敗了BQ.1.1，成為主要流行株。我們發現，XBB.1.5不僅免疫逃逸能力變強了，傳播力也有很大增幅。它會在短時間內成為全世界的主要毒株，我們需要密切關注。