減肥神藥調(diào)查我國肥胖人群超2億，批準減肥藥僅1款！安全性是研發(fā)難點

隨著生活水平的提高，肥胖人群的數(shù)量快速增長。安信國際研報指出，我國肥胖人群從2017年的1.91億人增至2021年的2.3億人。根據(jù)Frost & Sullivan預(yù)測，2030年中國肥胖人口將達3.29億人。

2023年以來，司美格魯肽、利拉魯肽等GLP-1類藥物的減肥功效備受關(guān)注，原本用于糖尿病治療的降糖針，被不少人視為“減肥神藥”，期待其減肥適應(yīng)證盡快在國內(nèi)獲批。與人們巨大的減肥需求形成對比的是，目前全球獲批的合規(guī)減肥藥十分有限，國內(nèi)批準的僅有一款奧利司他，而在美國，這一數(shù)量也不到10款。

(資料圖片)

超2億肥胖人群，減重藥存在未被滿足的需求

肥胖不僅僅影響美觀，更威脅著人的健康。

有減重專家此前在接受澎湃新聞記者采訪時表示，肥胖初期有代償期，即只是胖，還沒有其他疾病，但隨著時間的推移，肥胖可能引起200多種相關(guān)疾病，如高血脂、高血糖、高血壓、睡眠呼吸暫停、內(nèi)分泌紊亂，長時間控制不好會影響血管健康，出現(xiàn)心腦血管疾病，嚴重的甚至導(dǎo)致猝死。

需要強調(diào)的是，肥胖并非一個主觀概念，而有專門的衡量標準，運用最多的是體重指數(shù)（BMI）、腰圍等指標。《中國成人超重和肥胖癥預(yù)防控制指南》2006版中指出，中國人肥胖診斷的BMI界值是24≤BMI＜28為超重， BMI≥28為肥胖。

生活方式干預(yù)、吸脂手術(shù)為代表的醫(yī)美手段、減重手術(shù)等方法均是減肥的選擇之一，或者難以堅持，或者侵入性大，或費用高，靠吃藥打針就能減重的減肥藥始終備受人們的期待。盡管減肥是各大藥企研發(fā)活躍的領(lǐng)域，但從獲批的情況來看，目前合規(guī)減肥藥的數(shù)量并不多。從美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）披露的數(shù)據(jù)來看，目前獲批用于體重管理的藥物不到10款，包括奧利司他、芬特明-托吡酯、安非他酮-納曲酮、塞美拉肽、利拉魯肽、司美格魯肽等，獲批時間橫跨1999年到2021年。

近期在國內(nèi)大火的司美格魯肽于2021年6月獲批，F(xiàn)DA當時官宣這條消息時特別強調(diào)，這是自2014年以來，F(xiàn)DA批準的首款用于控制普通肥胖癥或超重的新藥，F(xiàn)DA仍致力于推動相關(guān)開發(fā)或批準，為肥胖或超重的成年患者提供更多安全有效的療法。

奧利司他國產(chǎn)藥品批準文號

從國內(nèi)來看，目前獲批體重管理的藥物僅有奧利司他一款。從國家藥監(jiān)局數(shù)據(jù)庫來看，目前該藥有19個國產(chǎn)藥品批文，兩個進口藥品批文。2021年12月，國家藥監(jiān)局藥審中心發(fā)布《體重控制藥物臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則》以鼓勵和推動體重控制藥物研發(fā)，其中就提到，體重控制藥物存在未被滿足的臨床需求。

減肥藥研發(fā)難在哪里？

實際上，歷史上獲批的減肥藥遠比現(xiàn)在要多，西布曲明、利莫那班、鹽酸苯丙醇胺、芬氟拉明等多款減重藥因不同程度的副反應(yīng)被強制退出歷史舞臺。

以食欲抑制劑西布曲明為例，早在1997年，美國雅培公司就將其推出上市，隨后在全球多個國家和地區(qū)上市。但是，從上市以來，西布曲明的安全性就飽受質(zhì)疑，歐盟、澳大利亞等國家和地區(qū)進行了一項旨在研究西布曲明心血管不良事件的國際多中心臨床研究，結(jié)果顯示使用該藥可增加受試者嚴重心血管風(fēng)險。

西布曲明類減肥藥于2000年來到中國，十年后的2010年，當時的國家食品藥品監(jiān)督管理局就發(fā)布通知，組織相關(guān)專家對西布曲明在我國使用的安全性進行了評估，認為使用西布曲明可能增加嚴重心血管風(fēng)險，減肥治療的風(fēng)險大于效益，決定停止西布曲明制劑和原料藥在我國的生產(chǎn)、銷售和使用，撤銷其批準證明文件，已上市銷售的藥品由生產(chǎn)企業(yè)負責(zé)召回銷毀。

值得一提的是，西布曲明作為藥品被禁用之后，有保健品違規(guī)加入該成分。《保健食品中可能非法添加的物質(zhì)名單（第一批）》就包含西布曲明，被認定為是“有毒、有害的非食品原料”。

氯卡色林是2012年在美國獲批的減重處方藥，但2020年1月，F(xiàn)DA曾提醒公眾，一項評估安全性的臨床試驗結(jié)果表明，該藥可能會增加患癌癥的風(fēng)險，雖然不能斷定氯卡色林會增加癌癥風(fēng)險，但必須讓公眾意識到這種潛在風(fēng)險。之后的2月，F(xiàn)DA再次發(fā)布通知，要求這類藥物從美國市場撤回，因為安全性臨床試驗顯示癌癥的發(fā)生率增加。

在具備一定的減重效果下，如何保證減肥藥的安全性是減肥藥研發(fā)的一大重點，也是難點。

《體重控制藥物臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則》目錄

上述《體重控制藥物臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則》在減肥藥的安全性方面指出，超重和肥胖是慢性代謝性疾病，長期的藥物干預(yù)需重點考察對肝、腎、心血管等系統(tǒng)的影響。 近年來相繼撤市的多種減肥藥物暴露出可導(dǎo)致成癮性、依賴性、增加心血管安全性風(fēng)險、增加自殺傾向和對患者身心健康的影響等，這些特征性潛在不良反應(yīng)需得到全面評估，還包括安全性藥理學(xué)及非臨床研究的關(guān)鍵毒理學(xué)發(fā)現(xiàn)。

上述指導(dǎo)原則還提到，一些體重控制藥物（例如具有中樞性作用機制的藥物）有可能引起嚴重神經(jīng)精神不良事件。如果作用機制、非臨床、早期臨床或已上市藥物數(shù)據(jù)提示有神經(jīng)精神安全性問題，則應(yīng)對精神性、神經(jīng)興奮性或認知不良事件（例如抑郁癥和自殺傾向、激越、焦慮、失眠、精神病反應(yīng)、注意力障礙）進行前瞻性評估。

需要注意的是，減重藥的副反應(yīng)或危害可能在使用多年后才會被發(fā)現(xiàn)。根據(jù)FDA公布的信息，上述被退市的氯卡色林在獲批之初被要求進行隨機雙盲的臨床試驗，以評估心血管相關(guān)的風(fēng)險。最終，該試驗耗時5年多，納入12000名患者的研究，發(fā)現(xiàn)致癌的風(fēng)險。

減重藥并非萬能神藥

即使目前上市的減肥藥，其副反應(yīng)不容忽視，安全性也在經(jīng)受著真實世界的考驗。

以國內(nèi)唯一獲批的奧利司他為例，財通證券研報指出，奧利司他僅能抑制脂肪的吸收不能抑制碳水的吸收，因此仍需配合低碳水飲食、體重控制效果有限。

上述CDE指導(dǎo)原則也提到，目前僅有奧利司他膠囊一種藥物獲批用于肥胖或體重超重（體重指數(shù)≥24 kg/m2） 患者的治療，其減重效果有限，加之由于其作用機制（胃腸道脂肪酶抑制劑）相關(guān)的胃腸道不良反應(yīng)如脂肪（油）性大便，脂肪瀉等，其在臨床上的應(yīng)用受到限制。

副反應(yīng)也影響了奧利司他的市場銷售。華創(chuàng)證券研報指出，2022年奧利司他市場規(guī)模僅8.2億元。

如今的GLP-1類藥物提供了新的減重思路，但并非萬能的“減肥神藥”。以諾和諾德司美格魯肽為例，其說明書列出了9大類不良反應(yīng)，涉及免疫系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、胃腸系統(tǒng)等。FDA在獲批時還特別提醒，該藥的處方信息包含一個黑框警告，告知醫(yī)療專業(yè)人員和患者存在甲狀腺癌的潛在風(fēng)險。此外，該藥不能應(yīng)用于有甲狀腺髓樣癌個人史或家族史的患者。

一位內(nèi)分泌科醫(yī)生向澎湃新聞記者提醒，司美格魯肽、利拉魯肽等GLP-1類藥物在國外獲批用于減肥，臨床研究人群來自歐美，且都是大體重，在中國肥胖人群的效果如何仍需要看臨床數(shù)據(jù)，目前不建議為了減肥自主亂用。

“其實GLP-1類藥物用于減重，更多的是用在肥胖合并有糖尿病等代謝疾病的人群中，這種減重并不是為了美，而是為了改善代謝。”上述內(nèi)分泌科醫(yī)生強調(diào)，面對一種新藥，且是處方藥，人們需要了解它好的一面，也需要看到它不好的一面。另外，全社會對于什么是健康美，也需要有正確的引導(dǎo)，這也有利于患者的合理用藥。