我們體內的免疫細胞是腫瘤出現時最天然的保護傘，在沒有放療、化療等手段之前，我們只能靠免疫系統識別腫瘤，清除腫瘤。可惜大部分時候，免疫系統都抵抗不了狡猾的腫瘤細胞，以失敗告終。
而現在蓬勃發展的腫瘤免疫療法則是回歸本真，試圖靠藥物或基因編輯技術重新喚醒免疫細胞，幫助他們精準識別和擊破腫瘤細胞并且不傷害自身的健康細胞。這類藥物研發的關鍵原理之一，當屬免疫細胞特有的免疫檢查點。我們常聽說的藥物，比如帕博利珠單抗、納武利尤單抗、瑞拉利單抗、凱得寧單抗、卡瑞利珠單抗等都是以免疫檢查點為靶點所設計，幾乎每年都有新的針對免疫檢查點的單抗或多抗上市，再加上正在進行臨床試驗的這類藥物已多達126種。
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圖1. 已上市的針對免疫檢查點的抗腫瘤藥物（圖片來源于MedSci）
既然腫瘤發病率如此之高，這類新型抗腫瘤藥物又越來越火，我們每個人都有必要了解一下免疫檢查點到底是什么？這些各種單抗是什么意思？又是怎么跟免疫檢查點關聯起來的？才不至于在需要面對腫瘤時一無所知。
1.免疫檢查點：免疫細胞不濫殺無辜的保障
免疫細胞是抵抗外來細菌病毒的最關鍵屏障，但是一旦敵我不分或者走火入魔后果也是我們難以承受的，比如引發過敏、自身免疫性疾病、細胞因子風暴等。我們的免疫系統進化出了很多方式來保證免疫細胞不會攻擊自身細胞，并且在清除病原菌后即時熄火，而設置免疫檢查點就是方式之一。
免疫檢查點指的是當免疫細胞過度興奮時會“被死亡”或被抑制的一種現象。免疫細胞表面有一類特殊的免疫檢查點蛋白，包括大名鼎鼎的PD1、CTLA4等，代表了免疫細胞的興奮程度，同時也是其他細胞檢查的對象，如果表達量太高就要對這個免疫細胞進行控制。
聽上去還挺神奇，具體怎么控制呢？細胞之間是如何交流的？其實非常簡單：免疫細胞攜帶的免疫檢查點蛋白往往是誘發自身凋亡的蛋白，也就是說免疫檢查點蛋白傳導的是自殺信號。而我們自身很多細胞都有與免疫檢查點蛋白配對的靶蛋白，一旦二者配上對，自殺信號便傳入免疫細胞內部，導致免疫細胞死亡。越興奮的免疫細胞攜帶的免疫檢查點蛋白越多，越容易暴露和“被死亡”，這就是免疫檢查點預防免疫細胞走火入魔的原理。
2.腫瘤細胞也能通過免疫檢查點啟動免疫細胞的凋亡
免疫檢查點的出發點是好的，可惜被狡猾的腫瘤細胞利用了。腫瘤細胞表面也表達了很多免疫檢查點的靶蛋白，原本興奮的免疫細胞本來是過來清除腫瘤細胞的，結果二者的表面蛋白一接觸，免疫細胞的免疫檢查點蛋白被激活，釋放了自殺信號，免疫細胞白白死亡，腫瘤細胞逍遙法外。
正是因為如此，保護免疫檢查點蛋白的單抗應運而生。單抗的全名是單克隆抗體，就是非常純的特異性識別免疫檢查點蛋白的抗體，與之識別后就結合在免疫檢查點蛋白上，就像給它戴了一頂安全帽。被保護的免疫檢查點蛋白無法被腫瘤細胞結合，免疫細胞自然可以正常發揮功能，將這些奇形怪狀的腫瘤細胞狠狠清掃干凈！由于這些單抗的存在終止了其他細胞對免疫細胞的檢查，這類單抗被統稱為免疫檢查點抑制劑。
3.免疫檢查點抑制劑的研發難點在于提升效力和穩定性
雖然聽起來免疫檢查點抑制劑釋放了免疫細胞的威力，但臨床上只有10-30%的病人在使用這類藥物后癌癥得到了長期有效的控制。為什么那么多病人對這種療法沒有響應？為什么有一些病人接受治療一段時間后就產生了耐藥性？主要原因是免疫檢查點抑制劑的藥效受到很多因素的影響，比如腫瘤微環境、腫瘤抗原結構、免疫細胞數量和功能、細胞內信號傳導是否正常等，而且這些因素經常會發生變化，更加大了免疫檢查點抑制劑長期有效的難度。
最典型的一個例子就是當淋巴細胞表面一個免疫檢查點蛋白被單抗保護后，會激勵其他免疫檢查點蛋白的表達，故意增大被其他細胞識別的機會，降低自己的活躍程度。沒人知道淋巴細胞為什么要這樣做，但這無疑大大減弱了免疫檢查點抑制劑的效果。
正是出于上述原因，科學家們開始將兩種免疫檢查點抑制劑聯合使用，或將免疫檢查點抑制劑與其他治療手段相結合，能夠在一定程度上增大治療的效果和穩定性。
可能有的朋友會問，疫檢查點抑制劑阻斷了對免疫細胞的監測和控制，會不會造成過度免疫反應呢？沒錯，疫檢查點抑制劑的副作用就包含皮膚不良反應、腹瀉、腸炎、肺炎、關節疼痛等，均與淋巴細胞過度活化有關。因此用藥的劑量、時間都非常關鍵。
腫瘤細胞和免疫細胞之間的戰斗從未停歇，就好像武俠小說中的高手過招，每次比武雙方必定互相展示一些新的招式，而科研人員和醫生則試圖通過分析二者的一招一式，幫助免疫細胞占據上風，而免疫檢查點正是科研人員們設計抗癌藥物源源不斷的靈感來源。希望免疫檢查點抑制劑的治愈率能高一點、再高一點，讓更多的人不再受癌癥疾病的折磨。
參考文獻
Liu J, Chen Z, Li Y, Zhao W, Wu J, Zhang Z. PD-1/PD-L1 Checkpoint Inhibitors in Tumor Immunotherapy. Front Pharmacol. 2021 Sep 1;12:731798. doi: 10.3389/fphar.2021.731798. PMID: 34539412; PMCID: PMC8440961.
Guo H, Bai R, Cui J.Zhongguo Fei Ai Za Zhi. 2020;23(2):101-110. doi:10.3779/j.issn.1009-3419.2020.02.05
本文為科普中國·星空計劃扶持作品
作者：趙蓓
審核：王鎮中國醫學科學院腫瘤醫院胸外科 副主任醫師
出品：中國科協科普部
監制：中國科學技術出版社有限公司、北京中科星河文化傳媒有限公司
來源：星空計劃