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近日，廈門大學醫(yī)學院王鑫教授團隊在Cell期刊發(fā)表了最新研究成果，解析了唐氏綜合征外周免疫與中樞神經(jīng)系統(tǒng)病理的關聯(lián)，為理解唐氏認知損傷的機制提供了全新視角。
唐氏綜合征（Down syndrome, DS），又稱21-三體綜合征，是先天性智力障礙的最常見原因。據(jù)統(tǒng)計，世界上平均每600個新生兒中就會有一個唐氏綜合征患者，中國現(xiàn)有超百萬名“唐寶寶”。除了神經(jīng)系統(tǒng)功能異常，唐氏患者表現(xiàn)出血液系統(tǒng)疾病高發(fā)的問題，如白血病和免疫力低下。
王鑫教授團隊首次發(fā)現(xiàn)了外周血參與唐氏綜合征認知障礙，揭示了患者血液中增加的β2-微球蛋白可以通過血腦屏障進入大腦導致認知損傷的新機制。進一步研究發(fā)現(xiàn)，通過抗體治療減少外周血中的β2-微球蛋白水平成功地逆轉了小鼠的認知障礙。
“β2-微球蛋白是免疫學領域的明星分子，它負責把入侵身體的病原體信息傳遞給免疫細胞，從而指揮免疫系統(tǒng)抵御外來細菌和病毒，保護我們的健康。”王鑫介紹說，但在唐氏患者體內，游離的β2-微球蛋白水平顯著升高，卻會對神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生不良影響，顯示了該蛋白在免疫和神經(jīng)系統(tǒng)中的兩面性。
王鑫教授團隊還發(fā)現(xiàn)了β2-微球蛋白在神經(jīng)系統(tǒng)中的功能與其在免疫系統(tǒng)中的經(jīng)典作用完全不同，即β2-微球蛋白通過抑制對于學習記憶至關重要的谷氨酸受體，從而造成認知損傷。
“通過基因敲除或者抗體注射的方式減少唐氏綜合征小鼠模型體內β2-微球蛋白含量，均可以顯著改善唐氏小鼠的學習和記憶能力，提示β2-微球蛋白可能作為治療唐氏認知障礙的新靶點。”王鑫說，盡管基因敲除可以很好地恢復唐氏小鼠的認知功能，但在臨床上，基因敲除的手段并不適用唐氏綜合征的治療。
為了尋求更可行的治療方法，上述團隊找到了一種可以抑制β2-微球蛋白與谷氨酸受體結合的小分子多肽。給唐氏小鼠注射這種多肽藥物，短時間內即可顯著改善它們的認知功能，但不干擾正常免疫功能。此外，β2-微球蛋白作為一個促衰老因子，在老年人血液中水平顯著高于年輕人，研究團隊發(fā)現(xiàn)這個多肽藥物也可以改善衰老相關認知損傷，說明β2-微球蛋白可能作為多種認知障礙疾病的共同靶點。此項研究揭示了認知障礙疾病的一個全新機制并提出了可行的治療策略。（記者 林霞）