中科院院士、廈大生命科學(xué)學(xué)院教授林圣彩團(tuán)隊(duì)和同學(xué)院鄧賢明教授團(tuán)隊(duì)合作，通過(guò)“釣魚(yú)竿”式的化學(xué)探針，“釣”出了百年神藥二甲雙胍發(fā)揮其神奇作用的蛋白——PEN2，這一歷時(shí)七年研究的成果發(fā)表在23日出版的國(guó)際頂級(jí)學(xué)術(shù)刊物《自然》雜志上。

《自然》雜志網(wǎng)站論文截圖

它發(fā)現(xiàn)了二甲雙胍延長(zhǎng)壽命等神奇功效的潛在原因，和卡路里限制（俗稱(chēng)“七分飽”），走的是同一條路線(xiàn)，同時(shí)能為二甲雙胍替代藥品的篩選提供潛在的靶點(diǎn)，從而在治療糖尿病和其他代謝性疾病方面產(chǎn)生更好的療效。 

什么是二甲雙胍？

施璐瑋 制圖

二甲雙胍是治療二型糖尿病最常用藥物，它的發(fā)現(xiàn)來(lái)源于歐洲人一個(gè)偶然發(fā)現(xiàn):有種百合會(huì)讓人頭暈，究其原因是過(guò)度降低了血糖，科學(xué)家后來(lái)從中提取雙胍類(lèi)物質(zhì)，并對(duì)其修飾，最終用于糖尿病治療。

近年來(lái)，人們發(fā)現(xiàn)二甲雙胍有各種神奇作用，除了降低血糖，它還有潛在的抵抗糖尿病所引起的多種癌癥的效果等；對(duì)于健康人群，二甲雙胍也很可能有抵抗衰老、延長(zhǎng)壽命的作用。因此，國(guó)外探索二甲雙胍對(duì)人類(lèi)壽命影響的長(zhǎng)期臨床實(shí)驗(yàn)已展開(kāi)，目的是要找到這一“健康密碼”的最終證據(jù)，造福子孫后代。

但是，一直以來(lái)，二甲雙胍的分子靶點(diǎn)沒(méi)有弄清——科學(xué)家不知道它的這些神奇效果是從何而來(lái)，由哪些分子所介導(dǎo)，當(dāng)然也就沒(méi)法“舉一反三”，借助這些原理，設(shè)計(jì)相應(yīng)策略來(lái)更好地行使這些功能。換句話(huà)說(shuō)，人類(lèi)還沒(méi)有真正理解二甲雙胍這一健康密碼的本質(zhì)。

這里還有一個(gè)背景，二甲雙胍的作用是有局限性的，例如，它只能作用于肝臟、腸道等少數(shù)幾個(gè)組織，對(duì)脂肪組織則束手無(wú)策。因此，如果能設(shè)計(jì)出專(zhuān)一性靶向脂肪組織里的二甲雙胍靶點(diǎn)的藥物，一定能為日益嚴(yán)重的營(yíng)養(yǎng)過(guò)剩等各種代謝性疾病的治療帶來(lái)福祉。

此次林圣彩團(tuán)隊(duì)研究成果，被認(rèn)為在這方面研究有突破。

用“釣魚(yú)”方法 破譯“健康密碼”

林圣彩院士團(tuán)隊(duì)正是在二甲雙胍的分子靶點(diǎn)研究方面取得了突破。

這支團(tuán)隊(duì)長(zhǎng)期致力于代謝穩(wěn)態(tài)和代謝疾病發(fā)生機(jī)制的研究，2014年起，他們對(duì)二甲雙胍產(chǎn)生了興趣。此次，林圣彩團(tuán)隊(duì)首先通過(guò)和廈大鄧賢明團(tuán)隊(duì)合作，后者突破了多個(gè)化學(xué)合成上的難題，合成了二甲雙胍的化學(xué)探針。

林圣彩團(tuán)隊(duì)解釋說(shuō)，這個(gè)探針的工作原理就像釣魚(yú)一樣，前端的“魚(yú)鉤”是二甲雙胍這個(gè)分子，后端的“釣竿”則是一個(gè)名為生物素的標(biāo)簽：當(dāng)前端的二甲雙胍分子碰到了它所結(jié)合的蛋白（即靶點(diǎn)）后，科學(xué)家就可以通過(guò)后端的標(biāo)簽，把二甲雙胍連同它的靶點(diǎn)一起“釣”上來(lái)，再通過(guò)質(zhì)譜等手段分析，就能知道二甲雙胍結(jié)合的靶點(diǎn)是什么。

這一成果可謂“七年磨一劍”——本文第一作者廈大2014級(jí)博士馬騰，共同第一作者田瀟和張保錠，都為此付出多年的努力——他們要從2000多個(gè)潛在靶點(diǎn)中找到一個(gè)真正的靶點(diǎn)，目前并沒(méi)有任何手段加以避免“假陽(yáng)性”靶點(diǎn)，唯一的方法只能是不厭其煩地逐一篩選。

通過(guò)這種方法科學(xué)家從細(xì)胞中“釣”出了2000多種可能和二甲雙胍結(jié)合的蛋白，并通過(guò)一系列的篩選、驗(yàn)證，最終找到了一個(gè)名為PEN2的蛋白能夠介導(dǎo)二甲雙胍對(duì)AMPK的激活——早前的研究顯示，二甲雙胍的諸多藥效正是通過(guò)激活A(yù)MPK蛋白質(zhì)激酶才得以實(shí)現(xiàn)。

勾畫(huà)二甲雙胍 行使神奇功能路線(xiàn)圖

當(dāng)科學(xué)家敲除PEN2后，發(fā)現(xiàn)此時(shí)的二甲雙胍不能激活A(yù)MPK，對(duì)降低脂肪肝、緩解高血糖、延長(zhǎng)壽命等諸多效果也就不存在。這些后續(xù)實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步表明，PEN2就是二甲雙胍啟動(dòng)溶酶體途徑激活A(yù)MPK的前提。

林圣彩團(tuán)隊(duì)表示，這些結(jié)果充分說(shuō)明，二甲雙胍確實(shí)通過(guò)PEN2激活A(yù)MPK，也就是說(shuō)PEN2就是二甲雙胍的靶點(diǎn)。

二甲雙胍激活A(yù)MPK機(jī)制

此間評(píng)論認(rèn)為，林圣彩團(tuán)隊(duì)的這一發(fā)現(xiàn)加深了人們對(duì)二甲雙胍這一“健康密碼”的理解——首次從分子角度勾畫(huà)出了二甲雙胍行使功能的路線(xiàn)圖，從而揭示二甲雙胍能導(dǎo)致長(zhǎng)壽的原因，可能和“七分飽”長(zhǎng)壽、養(yǎng)生策略類(lèi)似。

同時(shí)，這項(xiàng)研究還為二甲雙胍替代藥品的篩選提供了潛在的靶點(diǎn)——目前二甲雙胍只能作用于肝臟、腸道等少數(shù)幾個(gè)組織，在林圣彩團(tuán)隊(duì)破解二甲雙胍發(fā)揮神奇作用的靶點(diǎn)后，人們希望這一研究今后能為二甲雙胍替代藥品的篩選提供潛在靶點(diǎn)，使之作用于更多組織，從而在治療糖尿病和其他代謝性疾病方面產(chǎn)生更好的療效。

（來(lái)源：廈門(mén)日?qǐng)?bào)）